過去的2022年，全球生物醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)歷近20年以來一段少見的低谷發(fā)展期，中國的生物藥企，亦難脫離大勢，表現(xiàn)在資本市場上，不少企業(yè)股價遭遇深度調(diào)整。以港股中生物科技企業(yè)為例，企業(yè)全年股價出現(xiàn)下跌的比比皆是，甚至還有出現(xiàn)股價“腰斬”一半以上的。

面對嚴(yán)峻的外部環(huán)境，中國一些生物藥企在加快調(diào)整自身的業(yè)務(wù)，如出售廠房、授權(quán)產(chǎn)品對外開發(fā)，目的是儲備足夠多的“糧草”、過寒冬。與此同時，也在提高研發(fā)效率，如砍掉一些研發(fā)管線，聚焦優(yōu)勢管線。

(資料圖)

面對外部寒冬，哪些藥企還在逆勢構(gòu)筑創(chuàng)新研發(fā)的護城河？專利是藥企布局創(chuàng)新藥護城河的重要部分。開發(fā)一款創(chuàng)新藥，若沒能及時進行相關(guān)的專利布局，創(chuàng)新成果將無法受到保護，也會大大降低創(chuàng)新成果的經(jīng)濟價值，甚至造成毀滅性打擊。與此同時，專利也是衡量一家企業(yè)是否具有創(chuàng)新性的關(guān)鍵指標(biāo)之一。

第一財經(jīng)記者聯(lián)合智慧芽，根據(jù)專利數(shù)據(jù)篩選出了生物醫(yī)藥行業(yè)前100家公司，調(diào)研結(jié)果顯示，2022年生物醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)研發(fā)仍處于活躍水平，老牌藥企在嘗試技術(shù)轉(zhuǎn)型，還有一些新創(chuàng)立的公司，在醫(yī)藥研發(fā)的空白領(lǐng)域取得了突破。

2022年行業(yè)研發(fā)活躍，扎堆熱門賽道

我國生物醫(yī)藥行業(yè)起步晚，發(fā)展時間尚短，整個行業(yè)騰飛始于2015年后的中國藥政改革，其中之一就是藥品審評審批制度改革，藥企們的研發(fā)熱情大大被點燃，再加上資本市場的“助燃”，2015年至2021年，成為了中國生物醫(yī)藥行業(yè)“高光”時刻。幾年間，大批生物藥企如雨后春筍般成立，大量創(chuàng)新人才從跨國藥企回流本土初創(chuàng)企業(yè)，創(chuàng)新藥企們享受著資本市場高溢價估值盛宴。然而到了2022年，伴隨著外部環(huán)境的趨冷，生物醫(yī)藥行業(yè)的資本寒冬顯現(xiàn)。

資本市場是生物藥企重要融資渠道，資本市場的景氣度直接影響到藥企的再融資進程，間而會影響企業(yè)的研發(fā)再投入。面對2022年的資本寒冬，中國的生物藥企在研發(fā)上出現(xiàn)了哪些新的變化？

來自智慧芽的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2022年，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)活動仍處于穩(wěn)定的活躍水平。從研發(fā)產(chǎn)出來看，中國主體的發(fā)明專利申請量在過去12個月（2021年12月至2022年11月）中同比增長了19.6%，達到50946件，高于全行業(yè)增速約7個百分點；發(fā)明專利授權(quán)量達到23790件，同比前一年增速達到13.6%。

從技術(shù)研發(fā)領(lǐng)域看，抗腫瘤藥及免疫用藥目前是最熱門的賽道，中藥和生物制品熱度增加。盡管抗體、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、細(xì)胞和基因治療、RNA等創(chuàng)新生物療法層出不窮，但小分子化藥仍是主流。

歷經(jīng)幾年來的發(fā)展，我國藥企整體的研發(fā)實力有了很大飛躍，但不可回避的是，競爭同質(zhì)化、熱門靶點扎堆的現(xiàn)象仍不能忽視。國家藥監(jiān)局藥品審評中心于2022年4月發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告》（2021年）顯示，按化學(xué)藥、生物制品和中藥分類，從近三年數(shù)據(jù)分析，化學(xué)藥和生物制品的新藥臨床試驗占比較高，年均分別為54.6%和40.4%，藥物作用靶點在近三年中均相對集中，其中PD-1和PD-L1尤為突出，適應(yīng)證也主要集中在抗腫瘤領(lǐng)域。從試驗分期分析，PD-1和PD-L1靶點Ⅲ期臨床試驗的比例亦高于其他靶點。

老牌藥企包攬專利申請量以及授權(quán)量前三

2022年專利申請量以及授權(quán)量位居行業(yè)前三的，均被三家老牌藥企所包攬，分別是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司（600276.SH）、正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司、廣東東陽光藥業(yè)有限公司。

具體來看，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司（包括全資子公司上海恒瑞醫(yī)藥有限公司在內(nèi)）2022年累計專利申請量以及授權(quán)量分別高達840件、317件，在行業(yè)中遙遙領(lǐng)先于其他企業(yè)。

位列行業(yè)第二的是正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，其2022年專利申請量以及授權(quán)量分別為297件、154件。

位列行業(yè)第三的是廣東東陽光藥業(yè)有限公司，2022年專利申請量以及授權(quán)量分別為231件、113件。

在過去很長一段時間，中國藥企曾被質(zhì)疑是“輕研發(fā)、重營銷”，絕大多數(shù)的藥企屬于仿制藥企業(yè)。從2015年后，中國醫(yī)藥行業(yè)審評審批制度的改革、藥品集中帶量采購政策的推進，這些對中國藥企的發(fā)展產(chǎn)生了深遠影響，前者在鼓勵藥企創(chuàng)新研發(fā)，后者在推動仿制藥以及專利過期原研藥降價。據(jù)國家醫(yī)保局公布的最新數(shù)據(jù)顯示：國家組織集采7批294種藥品平均降價超50%。

事實上，包括恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、東陽光藥在內(nèi)的老牌藥企，這幾年來，其仿制藥業(yè)務(wù)利潤皆受到不同程度的沖擊。以恒瑞醫(yī)藥為例，受集采等因素影響，2021年業(yè)績罕見出現(xiàn)負(fù)增長，當(dāng)年歸屬于上市公司股東的凈利潤同比下降28.41%，而公司上一次業(yè)績負(fù)增還是發(fā)生在2002年。

近年來，不少老牌藥企都在加碼研發(fā)，試圖向創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型。如恒瑞醫(yī)藥方面，2022年前三季度，公司研發(fā)費用是34.98億元，占公司營業(yè)收入比例22%左右。

恒瑞醫(yī)藥方面對第一財經(jīng)記者表示，該公司先后在中國、美國和歐洲等設(shè)立了研發(fā)中心或分支機構(gòu)，打造了一支5000多人的規(guī)?；?、專業(yè)化、能力全面的全球研發(fā)團隊。目前，公司已有瑞維魯胺、達爾西利、卡瑞利珠單抗等11個創(chuàng)新藥獲批上市，公司引進的1類新藥林普利塞也于近期獲批上市，另有60多個創(chuàng)新藥正在臨床開發(fā)，260多項臨床試驗在國內(nèi)外開展。同時，依托遍布全球的創(chuàng)新體系，公司穩(wěn)步推進創(chuàng)新藥國際進展，目前已開展的國際臨床試驗近20項，并積極推進具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥海外授權(quán)，努力推動創(chuàng)新“出?！薄?/p>

再如正大天晴，其母公司中國生物制藥（01177.HK）在港股中披露的公告顯示：2022年上半年，中國生物制藥研發(fā)總開支約人民幣21.92億元（2021年：約人民幣18.81億元），占集團收入約14.4%（2021年：約13.1%）。

中國生物制藥表示，鑒于國家集采政策形勢對仿制藥的潛在影響，該集團從創(chuàng)新和市場價值角度重新評估和優(yōu)化了在研產(chǎn)品線，更加聚焦于創(chuàng)新度高、市場潛力大的產(chǎn)品。該集團也持續(xù)加大對創(chuàng)新研發(fā)設(shè)施、人員和項目的投入，創(chuàng)新藥收入占比預(yù)計于2022年達到24%。展望未來，該集團計劃創(chuàng)新藥收入將在2023年突破100億人民幣大關(guān)，創(chuàng)新藥收入占比進一步提升。力爭于2030年成為世界級創(chuàng)新醫(yī)藥集團，達到1000億港幣的收入目標(biāo)，其中創(chuàng)新藥占到收入6成以上。該集團將聚焦腫瘤、外科╱鎮(zhèn)痛、肝病、呼吸系統(tǒng)等四大治療領(lǐng)域，通過自主研發(fā)和業(yè)務(wù)發(fā)展雙輪并行，以創(chuàng)新帶動發(fā)展。

從資本市場表現(xiàn)看，在過去的2022年，恒瑞醫(yī)藥A股股價（后復(fù)權(quán)）累計跌幅為23.73%；中國生物制藥在港股的股價累計跌幅為14.19%。

“網(wǎng)紅”生物科技企業(yè)比拼專利申請

中國本土生物醫(yī)藥行業(yè)的蓬勃發(fā)展，生物科技企業(yè)的崛起是不可忽視的力量。

從2018年4月起，港交所以及科創(chuàng)板相繼“打開”閘門，允許未盈利生物科技企業(yè)上市，這一創(chuàng)新性舉措，解決了未盈利生物科技企業(yè)融資困難的問題。截至目前，港交所以及科創(chuàng)板已迎來了大批量生物科技企業(yè)上市。以港股市場為例，總市值（截至2023年1月17日）居于前四大的生物科技企業(yè)分別是百濟神州（06160.HK）、信達生物（01801.HK）、君實生物（01877.HK）、康方生物（09926.HK），總市值分別高達2243.37億港元、645.99億港元、433.94億港元、408.75億港元。

智慧芽數(shù)據(jù)顯示，2022年，這四家發(fā)明專利申請量（包括控股子公司內(nèi)）最高的是百濟神州，達到242件，較2021年增加了87件，其次是信達生物，數(shù)量是140件，較2021年增加了51件；再次是康方生物，數(shù)量是104件，較2021年增加了19件；最后是君實生物，數(shù)量是94件，較2021年增加了30件。

從專利授權(quán)量看，2022年，授權(quán)發(fā)明專利最多的反而是信達生物，達到67件，之后分別是百濟神州、康方生物、君實生物，數(shù)量分別為58件、27件、6件。

君實生物方面對第一財經(jīng)記者表示，該公司的發(fā)明專利申請數(shù)量2022年較2021年有所增加，主要傾向于圍繞產(chǎn)品的生命周期各個階段進行專利布局，包括從化合物、制劑、制備工藝、適應(yīng)證、聯(lián)合用藥等多角度進行布局。經(jīng)過過去10年的藥物開發(fā)技術(shù)積累、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的深入探索以及新型藥物類型平臺的搭建，公司通過源頭創(chuàng)新以及合作開發(fā)等形式，已成功開發(fā)出極具市場潛力的藥品組合。截至目前，公司在研管線超過52項，其中2022年以來已有10多款藥物獲準(zhǔn)進入臨床試驗（包括3項中美雙報）。公司將繼續(xù)圍繞“未被滿足的臨床需求”，力圖在創(chuàng)新療法、創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化等方面繼續(xù)取得源頭創(chuàng)新性、突破性進展。

君實生物方面亦表示，相比于申請量，授權(quán)量偏少，主要有以下幾個方面原因：一是公司專利并未進行加速審查的步驟，因此都是按照正常審查流程進行，一般從申請到公開需要18個月，進入各個國家之后開始審查，不走加速審查通道的話，總計需要3-5年時間獲得授權(quán)。專利要獲得授權(quán)，必須滿足當(dāng)?shù)氐姆梢?，比如新穎性、創(chuàng)造性、實用性等，而授權(quán)的成功率也由很多因素決定，比如授權(quán)的范圍等。

從2022年上半年看，上述這四家企業(yè)的研發(fā)支出仍處于增加趨勢中。其中，百濟神州的研發(fā)費用最高，達到50.16億元，與上年同期相比增長 20.82%，研發(fā)投入用于產(chǎn)品管線的臨床前研究、臨床試驗、合作研發(fā)等。2022年11月份，在與投資者交流中，百濟神州管理層表示，目前公司有超過50個臨床前項目，其中一半有潛力成為同類最佳或同類首創(chuàng)。公司預(yù)計2022-2023年將10款臨床前項目推進臨床階段，2024年后每年推進10款臨床前項目進入臨床階段。

信達生物的研發(fā)支出為11.74億元，同比增長20.55%，該增加主要由于臨床前試驗、臨床試驗及其他相關(guān)研發(fā)活動的開支增加；及伴隨相關(guān)研發(fā)部門擴大導(dǎo)致員工成本增加所致。

君實生物的研發(fā)費用為10.62億元，同比12.14%。公司表示，報告期內(nèi)，公司根據(jù)研發(fā)進程持續(xù)推進研發(fā)項目，通過自主研發(fā)以及合作開發(fā)/權(quán)益引入等形式不斷豐富和拓展在研產(chǎn)品管線，快速推進現(xiàn)已進入臨床階段的項目進度并積極儲備和推動臨床前項目的開發(fā)。

康方生物的研發(fā)支出是5.95億元，同比增加5.66%，公司亦表示，報告期內(nèi)，其對候選藥物的臨床開發(fā)計劃進行了審查和優(yōu)先排序，戰(zhàn)略性集中更多資源快速推進該等后期或注冊試驗階段的臨床項目，包括AK104聯(lián)合化療治療一線胃癌、AK104聯(lián)合化療治療一線宮頸癌、AK112（PD–1/VEGF）、AK101（IL–12/IL–23）及AK102 (PCSK9)多個III期項目，以及AK117 (CD47)等Ib/II期項目。

2022年全年，百濟神州、信達生物、君實生物、康方生物港股股價（后復(fù)權(quán)）累計分別跌16.65%、30.57%、16.38%、26.47%。進入2023年后，一些公司股價有所反彈。其中反彈幅度最大的是百濟神州以及信達生物，截至2021年1月17日，股價累計漲幅均在兩成左右。

黑馬企業(yè)在逆勢突圍

在2022年的專利布局中，出現(xiàn)了部分黑馬企業(yè)，雖然知名度不及上述企業(yè)，但在專利布局上卻可圈可點。其中，值得關(guān)注的兩家企業(yè)分別是華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)(上海)有限公司（02552.HK）以及北京加科思新藥研發(fā)有限公司（01167.HK）。

智慧芽數(shù)據(jù)顯示，2022年，華領(lǐng)醫(yī)藥以及加科思的專利授權(quán)量分別為31件、25件。但從2022年申請發(fā)明專利總價值看，華領(lǐng)醫(yī)藥排名第一，加科思排名第四。

智慧芽方面介紹稱，專利價值是其對專利的系統(tǒng)性價值評估結(jié)果，可以很好地反映專利作為企業(yè)技術(shù)產(chǎn)出的綜合價值。智慧芽專利價值評估體系采用市場法估值方法、運用機器學(xué)習(xí)手段，通過對全球1.7億專利數(shù)據(jù)進行深度加工和計算，采用技術(shù)價值、法律價值、市場價值、戰(zhàn)略價值、經(jīng)濟價值這5大維度共計80多個指標(biāo)計算得到估值數(shù)據(jù)。

2022年全年，華領(lǐng)醫(yī)藥、加科思股價（后復(fù)權(quán)，下同）累計跌幅分別為1.32%、63.93%。進入2023年后，兩家公司也出現(xiàn)反彈，截至1月17日，股價累計漲18.18%、17.02%。

華領(lǐng)醫(yī)藥由前羅氏中國研發(fā)中心首席科學(xué)官、董事陳力于2010年創(chuàng)立。華領(lǐng)醫(yī)藥旗下葡萄糖激酶激活劑（GKA）華堂寧（多格列艾汀片）于2022年9月30日獲得國家藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病，單獨用藥或者與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，這是全球范圍內(nèi)首個獲批上市的葡萄糖激酶激活劑（GKA）藥物，不僅填補了2型糖尿病在該領(lǐng)域的研發(fā)空白，也是過去十年來首個糖尿病領(lǐng)域全新機制的原創(chuàng)新藥。

縱觀過去百年全球降糖藥物發(fā)展史，存在九類降糖藥物，包括兩種注射類激素藥物胰島素和GLP-1，以及 7種口服藥物。然而，這些藥物都未能從根本上解決胰島功能不斷惡化、糖尿病不斷進展的問題，歐美主要市場對于糖尿病的病因也多歸咎于肥胖癥，但實際上，在我國很多糖尿病人也并不肥胖。因此，從根本上了解血糖異常的核心因素，從源頭上治療糖尿病，就還要回到最基本的生理學(xué)上，來探究血糖的內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。

在華領(lǐng)醫(yī)藥啟動華堂寧項目的時候，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有大約8款葡萄糖激酶激活劑候選藥進入到II期臨床階段，但最后都尚未開發(fā)成功。因為糖尿病創(chuàng)新藥研發(fā)投入大、時間長、不確定性高等原因，巨頭公司停止了前進的步伐。羅氏集團也因為戰(zhàn)略調(diào)整的原因，終止了全球糖尿病領(lǐng)域的藥物研發(fā)。陳力表示，華領(lǐng)醫(yī)藥主要將從聯(lián)合用藥、拓展適應(yīng)證、拓展市場這三個方面來挖掘市場潛力。

根據(jù)華領(lǐng)醫(yī)藥2022年半年報，公司正在開發(fā)的10個產(chǎn)品中，有一半的產(chǎn)品計劃用于糖尿病方面的治療。

加科思則致力于在已驗證的腫瘤信號通路中，針對尚未成藥的靶點開發(fā)全球首創(chuàng)新藥，通過與跨國藥企達成對外授權(quán)交易獲得全球市場份額。目前已圍繞RAS、P53、RB、I/O、MYC及腫瘤代謝這六大腫瘤信號通路，布局了十多個在研項目。其中SHP2、Aurora A等項目均以全球前三的速度進入臨床試驗。

加科思方面對第一財經(jīng)記者表示，公司成立7年以來，全球?qū)＠暾垟?shù)量超過300項，通過“優(yōu)先布局、全面防御、組合管理、嚴(yán)格風(fēng)控”的專利策略，為加科思所研發(fā)的全球首創(chuàng)新藥提供了完整的專利保護體系。其中，優(yōu)先布局是指圍繞重點分子，及早及時提交國際專利申請，占據(jù)時間和空間優(yōu)勢；全面防御是指針對競爭激烈的靶點，早期布局防御型申請，形成一定的獨占范圍；組合管理是指利用專利組合，對創(chuàng)新藥進行生命周期管理，延長保期限；嚴(yán)格風(fēng)控是指伴隨研發(fā)全程實時進行FTO（自由實施），從而控制和排除風(fēng)險。

關(guān)鍵詞： 恒瑞醫(yī)藥 臨床試驗 專利申請量