“據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國針對兒童開展的臨床試驗(yàn)有330項(xiàng)，僅占國內(nèi)同期臨床試驗(yàn)的2.8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于全球11.2%的占比。”國家衛(wèi)生健康委科教司重大專項(xiàng)處四級調(diào)研員柴慧婷日前在中國兒童藥物發(fā)展論壇上表示，我國兒童用藥臨床試驗(yàn)少，用藥研發(fā)較為單一。

多位業(yè)內(nèi)人士表示，我國兒童用藥尤其是低齡兒童用藥存在專用劑型和規(guī)格偏少。研發(fā)難度大、扶持政策不到位，導(dǎo)致企業(yè)研發(fā)動力不足、供需溝通不暢等問題，是制約兒童用藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化的瓶頸。

兒童用藥仍存不同程度短缺

雖然我國兒童用藥已有較大程度發(fā)展，但對于適宜低齡兒童品種，尤其是適合的相關(guān)規(guī)格和口感的兒童用藥仍然缺乏。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部主任王曉玲表示，近年來，兒童用藥問題在我國逐步得到重視，黨和國家做出許多卓有成效的努力，使得兒童健康水平不斷提高，用藥保障體系也逐步完善，但總體來說，仍存在臨床急需的或有臨床價(jià)值的藥品研發(fā)少，低水平重復(fù)研發(fā)多的情況。

柴慧婷表示，通過通用名統(tǒng)計(jì)，兒童專用藥615個(gè)，僅占我國已批準(zhǔn)上市藥物的總數(shù)的4.4%。我國兒童/成人共用藥占比為80.9%，有數(shù)據(jù)顯示，目前兒科臨床約50%的藥品需要拆分成不同劑量用于不同體重的低齡兒童，而藥品說明書又沒有兒童的用藥信息，這就是劑量靠猜，用藥靠掰的主要原因。

“我國兒童專用藥當(dāng)中，80%是用于常見病治療的中成藥，化藥和生物制品相對較少。”柴慧婷表示，兒童專用藥種類較少，多集中在抗感染和呼吸系統(tǒng)兩個(gè)方面，且缺乏適宜低齡兒童的劑型和規(guī)格，讓用藥劑量錯(cuò)誤成為兒童用藥錯(cuò)誤中發(fā)生率最高的一項(xiàng)。

根據(jù)北京兒童醫(yī)院2018年病房藥房口服藥物分劑量調(diào)查，住院藥房共有片劑99種，其中78種需要拆分劑量，個(gè)別品種用于新生兒、早產(chǎn)兒時(shí)需要拆分至1/25，1/50。此外，北京兒童醫(yī)院2011-2019承擔(dān)的課題研究顯示，兒童專用藥品僅46種，占15家兒科醫(yī)院4.37%;低于2歲兒童適宜劑型對應(yīng)品種更是不足30%;至少45%藥品使用說明書缺乏兒童用法用量。

“并不是所有兒童藥都缺乏，不同專業(yè)，不同疾病遇到問題不同。例如，感冒發(fā)燒呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)常見病多發(fā)病等低水平重復(fù)藥物存在過多現(xiàn)象，但心血管、風(fēng)濕免疫、血液腫瘤等專業(yè)病用藥則明顯短缺。”王曉玲說。

對此，柴慧婷表示，根據(jù)2018年統(tǒng)計(jì)兒童醫(yī)院的診療人次顯示，兒童診療人次也呈逐步增高趨勢，疾病與用藥不斷變化，兒童疾病譜逐漸變寬。部分常見疾病發(fā)病現(xiàn)狀明顯改善，同時(shí)部分不常見的疾病成為影響兒童健康的常見疾病。

王曉玲表示，目前兒童用藥問題分別是藥品說明書兒童適應(yīng)癥、用法用量缺乏;兒童專用藥品少，適宜低齡兒童劑型、規(guī)格不足;兒科臨床診療指南數(shù)量少，尤其缺乏兒童用藥循證指南，導(dǎo)致兒科不得不用成人藥，標(biāo)簽外用藥、經(jīng)驗(yàn)性用藥普遍。

“與成人相比較，兒童期具有兩個(gè)顯著特點(diǎn)：處于不斷生長發(fā)育的動態(tài)變化過程中，臟器發(fā)育及其功能、心理發(fā)育尚不成熟。此外，兒童期的疾病譜、發(fā)病率，及其用藥與成人也有所不同，而且年齡越小，差別越大。”王曉玲表示，參考?xì)W盟藥監(jiān)局(EMA)及WHO對兒童適宜劑型的推薦，結(jié)合我國兒科臨床應(yīng)用的實(shí)際情況對不同年齡亞群適宜劑型進(jìn)行了劃分，但是尚未找到一種劑型可以覆蓋所有年齡的兒童患者。

企業(yè)研發(fā)動力不足臨床試驗(yàn)明顯匱乏

國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司化藥處楊云云表示，兒童不是縮小版的成人，即使是同一個(gè)藥品，兒童與成年人以及不同年齡階段的兒童之間存在風(fēng)險(xiǎn)獲益的差異，需要專門的開展研究。

“兒童藥研發(fā)難度大已成為共識。”楊云云坦言，受倫理、臨床試驗(yàn)的接受度的影響，兒童試驗(yàn)開發(fā)的難度大，投入高，風(fēng)險(xiǎn)大，收益也不足，企業(yè)研發(fā)動力確實(shí)有限，這是一個(gè)世界性的共同難題，在世界范圍內(nèi)普遍存在著兒童藥研發(fā)比成人的藥物研發(fā)要滯后的問題。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國現(xiàn)有14歲以下少年兒童有2.53億多人，約占人口總數(shù)的17.95%，每年的新生兒也有1200萬人左右。但我國針對兒童開展的臨床試驗(yàn)有330項(xiàng)，占國內(nèi)同期臨床試驗(yàn)的2.8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于全球11.2的占比。

“我國是一個(gè)傳統(tǒng)的仿制藥大國，企業(yè)的研發(fā)申報(bào)以仿制藥為主，兒童藥物研發(fā)滯后的問題，較歐美發(fā)達(dá)國家更為明顯，兒童用藥的研發(fā)跟人民的需求尚有一定的差距。”楊云云說。

達(dá)因藥業(yè)總裁楊杰表示，兒童用藥用量規(guī)格小，對劑量的精準(zhǔn)度要求高，安全性的關(guān)注度高，風(fēng)險(xiǎn)敏感性強(qiáng)，劑型和順應(yīng)性個(gè)性化明顯。此外，臨床試驗(yàn)入組難、隨訪不易等都是兒童藥物研發(fā)過程中大家不能回避的問題。

王曉玲指出，研發(fā)難度大、扶持政策不到位，導(dǎo)致企業(yè)研發(fā)動力不足、供需溝通不暢等問題，是制約兒童用藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化的瓶頸。具體來看，開發(fā)符合兒童生理特征，如生長發(fā)育動態(tài)期、尚未發(fā)育成熟、不同年齡亞群需要量身定制品種以及劑型，研發(fā)成本高，回報(bào)少，風(fēng)險(xiǎn)大。另一方面，開展兒童人群臨床試驗(yàn)存在倫理學(xué)要求高、受試者招募難、臨床研究風(fēng)險(xiǎn)高、臨床研究團(tuán)隊(duì)缺乏等問題。再加上定價(jià)機(jī)制、醫(yī)保準(zhǔn)入、招標(biāo)采購等相關(guān)扶持政策不到位或者不夠傾斜，也影響了兒童藥的研發(fā)與轉(zhuǎn)化。

不同于成人藥物，兒童藥物面對的人群數(shù)量較少，市場需求遠(yuǎn)不如成人藥物，但研發(fā)投入多、要求高。同時(shí)，由于兒童發(fā)病往往具有時(shí)間短、進(jìn)程快的特點(diǎn)，對臨床試驗(yàn)要求更高、更為細(xì)致。高投入、高要求，但市場規(guī)模小，讓很多藥企望而卻步。因此，專家建議，兒童藥在定價(jià)問題上應(yīng)受到重視，如制訂單獨(dú)定價(jià)鼓勵(lì)政策。

“建立政產(chǎn)學(xué)研用聯(lián)動機(jī)制，搭建供需對接平臺，促進(jìn)科研成果轉(zhuǎn)化，勢在必行，也迫在眉睫。” 王曉玲說， 在國家衛(wèi)健委、工信部、藥監(jiān)局的指導(dǎo)和支持下，我國已成立中國兒童藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化聯(lián)盟;旨在促進(jìn)“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)”聯(lián)動，探索建立含研發(fā)、轉(zhuǎn)化、技術(shù)支撐體系、人才培養(yǎng)為一體的兒童藥物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化平臺，提升我國兒童藥物研發(fā)能力、轉(zhuǎn)化效率和創(chuàng)新水平，引領(lǐng)兒童藥事業(yè)持續(xù)、快速、健康發(fā)展。

加強(qiáng)臨床研究

是解決兒童用藥必經(jīng)之路

王曉玲表示，未來，需要以臨床需求為導(dǎo)向，以臨床評價(jià)為依據(jù)，強(qiáng)化科技創(chuàng)新及成果轉(zhuǎn)化，研發(fā)適宜于兒童的制劑，以期切實(shí)解決兒科臨床的用藥痛點(diǎn)。

“兒科臨床研究傳統(tǒng)方法面臨著相當(dāng)多的困難與挑戰(zhàn)，而真實(shí)世界研究有望為其拓寬路徑、打破瓶頸。”王曉玲介紹，根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年后全球真實(shí)世界研究顯著增加，其中在中國開展的數(shù)量已達(dá)到美國一半左右。截至2020年9月，全球開展真實(shí)世界研究812項(xiàng)。其中兒童人群是181項(xiàng)，占22%;與之相對應(yīng)的是，全球兒童人群藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量占總體臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量不及5%。

從我國來看，兒科真實(shí)世界研究開展較好。根據(jù)中國臨床試驗(yàn)注冊中心的數(shù)據(jù)，檢索到2020年9月16日以前注冊的真實(shí)世界研究總計(jì)315項(xiàng)，其中包含兒童人群的有52項(xiàng)，分別是21個(gè)藥品療效或者安全性評價(jià)，占比40%，評價(jià)腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病藥物較多;而藥品臨床應(yīng)用評價(jià)和疾病綜合診療評價(jià)較少，僅占6%-8%。

王曉玲表示，通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究，可以通過數(shù)據(jù)有效預(yù)測并控制兒童在藥物臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)，提高早期試驗(yàn)的成功率和患兒的收益風(fēng)險(xiǎn)比。例如，國內(nèi)某一家兒童醫(yī)院進(jìn)行的臨床研究，首次評估了他克莫司在對兒童紫癜性腎病與腎病綜合癥的有效性和安全性，初步結(jié)果顯示，他克莫司可能是一種治療兒童紫癜性腎病HSPN有效且耐受性較好的藥物，這也將有助于日后他克莫司說明書補(bǔ)充兒童的用藥信息。

“在2019年5月至今，我國藥監(jiān)部門發(fā)布系列政策，標(biāo)志著我國從監(jiān)管層面構(gòu)建了真實(shí)世界證據(jù)使用的框架體系，海南樂城現(xiàn)行區(qū)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用試點(diǎn)，我們相信必將有助于我國真實(shí)世界研究的政策落地，這是重大的制度創(chuàng)新，也為真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于支持藥品兒科人群的信息注冊帶來了機(jī)遇。”王曉玲說。

但王曉玲也坦言，真實(shí)世界的研究雖有一定政策性和探索性，但在實(shí)踐過程當(dāng)中仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。尤其是我國數(shù)據(jù)基礎(chǔ)建設(shè)薄弱，數(shù)據(jù)治理能力還有待于加強(qiáng);在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，兒科設(shè)計(jì)較復(fù)雜，例如，兒童不得不分年齡亞群。

“提升兒科臨床研究整體水平，是兒童用藥研發(fā)和創(chuàng)新的瓶頸，也是解決兒童藥品短缺問題的必經(jīng)之路。”王曉玲表示，如果沒有兒童受試者參加臨床試驗(yàn)，只能使更多兒童成為無終止期的臨床試驗(yàn)受試者。在我國兒科臨床研究起步晚、要求高、挑戰(zhàn)多、難度大。未來，通過新技術(shù)、大數(shù)據(jù)減少不必要的兒科人群臨床試驗(yàn)，多學(xué)科跨領(lǐng)域的團(tuán)隊(duì)協(xié)作，開展必要的兒童臨床研究，促進(jìn)兒童藥物的研發(fā)和轉(zhuǎn)化。此外，進(jìn)一步完善鼓勵(lì)兒童用藥政策，健全兒科臨床試驗(yàn)審評審批機(jī)制。從鼓勵(lì)研發(fā)、促進(jìn)生產(chǎn)、完善采購、合理定價(jià)、規(guī)范使用、醫(yī)保支付等方面系統(tǒng)解決兒童用藥保障的問題。

關(guān)鍵詞： 多因素 制約 兒童 用藥研發(fā)