3月31日，榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司（上交所代碼：688331；港交所代碼：09995）登陸科創(chuàng)板，正式挺進“A+H”時代。

這不是榮昌生物首次“出圈”。2020年11月9日，榮昌生物在港交所上市，以5.9億美元創(chuàng)下當年全球生物技術IPO募資最高紀錄。去年6月，維迪西妥單抗在國內(nèi)獲批上市，榮昌生物成為中國ADC的領先者。在此之前，泰它西普已先一步在國內(nèi)獲批上市，成為全球首款雙靶點治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡生物新藥。而引發(fā)中國生物藥界刷屏的，則是維迪西妥單抗以高達26億美元的首付款和里程碑付款、外加最高超過百分之十五的梯度銷售提成“出?！?。

榮昌生物，作為中國生物藥界的“新貴”，已成為行業(yè)“內(nèi)卷”加劇背景下創(chuàng)新藥企突出重圍的先鋒軍。

商業(yè)化全面起勢

商業(yè)化是檢驗創(chuàng)新藥企硬實力的“試金石”。

2021年3月、6月，泰它西普、維迪西妥單抗先后獲批上市，并于同年底雙雙進入國家醫(yī)保藥品目錄。至去年底，榮昌生物已有泰它西普用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的適應癥、維迪西妥單抗用于治療晚期胃癌、尿路上皮癌的適應癥等三大適應癥獲批上市。榮昌生物商業(yè)化由此全面開啟。

迄今，距挺進國家醫(yī)保目錄僅3個月，最新招股書顯示，兩款新藥市場銷售將實現(xiàn)大幅增長?！胺帕糠浅Ｑ杆?。”榮昌生物CEO、首席科學官房健民說：“加上這兩個藥本身的療效和安全性的優(yōu)勢，我們對后續(xù)商業(yè)化表現(xiàn)很有信心。相信隨著醫(yī)保的落地執(zhí)行和患者可及性的提高，市場份額將進一步擴大。”

中國市場充滿了想象空間。根據(jù)弗若斯特沙利文報告，2020年國內(nèi)系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物市場達到3億美元，預計2030年將增加至32億美元；胃癌藥物2020年市場規(guī)模達43億美元，預計2025年將增至79億美元，2030年市場規(guī)模將達128億美元；尿路上皮癌治療藥物2020年市場規(guī)模1.7億美元，預計2025年增至9億美元，2030年增至18.1億美元。

對此，手握重磅產(chǎn)品的榮昌生物雄心勃勃，早在3年前就著手組建國內(nèi)商業(yè)化團隊，目前，包括醫(yī)學、市場和銷售在內(nèi)的自身免疫、腫瘤兩大商業(yè)化團隊已達數(shù)百人，覆蓋了國內(nèi)多數(shù)省份的上千家醫(yī)院。

在國內(nèi)緊鑼密鼓自建團隊的同時，榮昌生物加快了國際合作的步伐。

一出手就是大手筆。2021年8月，榮昌生物與全球知名生物制藥公司西雅圖基因就維迪西妥單抗達成全球（亞太地區(qū)僅含新加坡、日本）海外授權(quán)交易合作協(xié)議，獲得高達26億美元的首付款和里程碑付款、外加最高超過百分之十五的梯度銷售提成。

License out帶給榮昌生物的不只是一筆豐厚的交易款，還意味著廣闊的海外市場。目前，榮昌生物國際商務開發(fā)團隊就泰它西普正在與全球眾多跨國制藥公司交流，尋求合作。這或?qū)肀染S迪西妥單抗更大的震撼。

無可否認，新藥研發(fā)及商業(yè)化對于資金的需求均頗為依賴。此次登陸科創(chuàng)板募集資金26.1億，將用于新藥產(chǎn)業(yè)化、抗腫瘤抗體新藥和自免及眼科抗體新藥研發(fā)，及補充營運資金，這意味著在登陸香港資本市場募資5.9億美元之后，榮昌生物再獲研發(fā)和商業(yè)化的資本助力。

目前，在產(chǎn)能和生產(chǎn)設施建設方面，榮昌生物投資20多億元建設的一、二、四期工程已經(jīng)投入使用，已建有包括21個2000升一次性袋式生物反應器在內(nèi)的細胞培養(yǎng)、純化、制劑及灌裝等生產(chǎn)車間及配套設施。投資40億元建設的三期工程將于今年起陸續(xù)啟用，計劃于2025年將原液總產(chǎn)能擴大至82000升。龐大的生產(chǎn)潛能，將令榮昌生物的商業(yè)化生產(chǎn)得到最大限度的保障。

差異化“淬煉”管線競爭力

“內(nèi)卷”，如今已成創(chuàng)新藥領域的真實寫照。

Insight數(shù)據(jù)庫顯示，中國創(chuàng)新藥IND申報數(shù)量雖然由2018年超過200項爆發(fā)式增長至2021年的644項，但大部分都集中在熱門靶點。以國產(chǎn)PD-1領域為例，2018年，首個國產(chǎn)PD-1特瑞普利單抗獲批，4年后的今天，全球在研/已上市的PD-1產(chǎn)品共有114個，中國有61個，占比53.5%，賽道擁擠不堪。

內(nèi)卷帶來的危機感，隨著2021年《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》的發(fā)布愈發(fā)強烈。直面競爭，藥企不僅要從Me-too轉(zhuǎn)向Me-better，更要變成有臨床價值需求的Best-in-class甚至是First-in-class。差異化創(chuàng)新成為生存之道。

成立于2008年的榮昌生物，從創(chuàng)新之初就堅持以臨床價值為導向，致力于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化原創(chuàng)性的、有差異化的生物藥，將疾病領域鎖定為自身免疫、腫瘤科和眼科等重大疾病領域，多款產(chǎn)品有望做到First-in-class或Best-in-class。

泰它西普首個獲批上市的適應癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。這是B淋巴細胞介導的很嚴重的致殘致命的自身免疫性疾病，對人類健康危害極大。過去60年，美國FDA僅批準過一款治療SLE的生物藥，現(xiàn)有治療手段多使用免疫抑制劑和激素類藥物，長期使用毒副作用較大，迫切期待新的治療藥物。泰它西普作為全球首款雙靶點治療SLE的生物新藥，高劑量組治療48周的該病反應指數(shù)（SRI）顯著高于安慰劑對照組（79.2% vs 32.0%），對SRI的改善程度明顯好于目前已上市的生物新藥，是SLE治療的一個重大突破。

SLE的故事只是一個開始。由于泰它西普具備雙靶點的獨特機理，即同時靶向與B細胞介導自身免疫性疾病有關的兩個重要細胞信號分子BLyS及APRIL發(fā)揮作用，這使得它在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡之外，有潛力治療更多B細胞介導的自身免疫性疾病。

目前，泰它西普正在就治療多種自身免疫性疾病進行多項臨床試驗，包括用于治療視神經(jīng)脊髓炎（NMOSD）、類風濕關節(jié)炎（RA）、干燥綜合征（SS）、IgA腎病、多發(fā)性硬化癥（MS）和重癥肌無力（MG）等的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。

這讓泰它西普充滿想象空間。眾所周知，在自身免疫性疾病領域，針對T細胞有全球“藥王”修美樂（阿達木單抗），但針對B細胞還沒有很大的藥物。數(shù)據(jù)顯示，2021年阿達木單抗全球銷售額達206.92億美元，連續(xù)9年蟬聯(lián)全球藥物銷售額第一名。泰它西普因其全球首創(chuàng)的雙靶點獨特機理及世界領先的試驗數(shù)據(jù)，或有機會沖刺B細胞領域的全球“藥王”。

不僅僅是泰它西普。維迪西妥單抗作為中國首個自主研發(fā)獲批上市的ADC創(chuàng)新藥，更是為榮昌生物贏得了中國ADC領域的領先者地位。

這款被西雅圖基因公司看好的ADC新藥，由于臨床療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有治療手段，成為目前唯一一款獲得美國FDA和國家藥監(jiān)局雙重突破性療法認定的國產(chǎn)ADC創(chuàng)新藥。

突破性療法認定，由美國藥監(jiān)局于2012年首創(chuàng)，由于強調(diào)相對現(xiàn)有療法的突破性，提出認定申請的藥物必須拿出具有明顯優(yōu)勢的臨床數(shù)據(jù)，在臨床療效上實現(xiàn)“真突破”，在美國通過申請的難度極大，獲得美國和中國兩國雙重認定的國產(chǎn)新藥更是少之又少。維迪西妥單抗不僅拿到了尿路上皮癌適應癥的中美雙重突破性療法認定，還獲得了國家藥監(jiān)局授予的乳腺癌適應癥突破性療法認定。

適應癥拓展上，招股書顯示，維迪西妥單抗正就治療多種實體瘤進行臨床試驗，包括用于治療胃癌的Ⅲ期確證性臨床試驗、用于治療尿路上皮癌的確證性臨床試驗、用于治療HER2低表達乳腺癌的Ⅲ期注冊性臨床試驗。乳腺癌、膽管癌、肺癌、婦科腫瘤、黑色素瘤等其它具有差異化競爭優(yōu)勢的適應癥臨床研究也在如期推進中。

除在自身免疫、腫瘤領域的重磅產(chǎn)品外，榮昌生物還在眼科領域布局了一款具有同類首創(chuàng)first-in-class潛力的VEGF/FGF雙靶點的創(chuàng)新融合蛋白產(chǎn)品RC28，用于治療濕性年齡相關性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫及糖尿病視網(wǎng)膜病變等3種眼科疾病的臨床研究處于Ⅱ/Ⅲ階段。

相比于其他已上市或在研的單靶點VEGF抑制劑產(chǎn)品，RC28差異化競爭優(yōu)勢顯著。特別是對于糖尿病黃斑水腫，國內(nèi)尚無針對此適應癥的同類藥物上市，泰它西普有望填補該領域治療空白。

為打破中國生物制藥公司易受產(chǎn)品市場空間不夠和單一產(chǎn)品風險影響的怪圈，榮昌生物持續(xù)進行大規(guī)模研發(fā)投入，2018年至2020年研發(fā)投入的復合年增長率46.70%。同時，組建了一支以房健民領銜的千余人的新藥研發(fā)注冊隊伍，自主開發(fā)出抗體融合蛋白、ADC、雙抗等三大國際領先的技術平臺，具備了強大的持續(xù)性新藥項目輸出能力。迄今，公司已開發(fā)20余款候選生物藥產(chǎn)品，其中10余款候選生物藥產(chǎn)品處于商業(yè)化、臨床研究或IND準備階段，均為靶向生物創(chuàng)新藥；已進入臨床試驗階段的7款產(chǎn)品正在開展用于治療20余種適應癥的臨床試驗，今后每年會有數(shù)個新藥申報臨床。

僅以ADC管線為例，作為國內(nèi)少數(shù)擁有全面集成ADC平臺的生物制藥公司之一，榮昌生物基于該平臺不斷完善、優(yōu)化ADC產(chǎn)品管線，先后已有多款產(chǎn)品進入臨床研究或獲批上市。

相信，未來伴隨著泰它西普、維迪西妥單抗等爆款產(chǎn)品臨床價值的釋放，以及具有競爭力在研管線產(chǎn)品的快速推進，榮昌生物有望在“A+H”資本市場贏得廣泛關注，估值通道有望持續(xù)上升。

國際化：逐鹿全球的野望

“內(nèi)卷”激烈，國際化成為中國創(chuàng)新藥企的現(xiàn)實選擇。

“國內(nèi)領先、國際一流”，榮昌生物以此作為公司發(fā)展的戰(zhàn)略目標，背后是其逐鹿全球的國際化視野。

十四年間，一個由成熟企業(yè)家、優(yōu)秀科學家以及頂級臨床注冊、生產(chǎn)和質(zhì)量管理領域?qū)＜医M成的榮昌生物國際化團隊已經(jīng)形成。CEO、首席科學官房健民，加拿大戴爾豪斯大學博士、哈佛大學博士后，先后有多項研究成果發(fā)表于Nature Biotechnology等國際頂尖雜志，在海外有著多年的生物創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)驗，是國內(nèi)為數(shù)不多的具有新藥發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化完整經(jīng)驗的生物制藥企業(yè)創(chuàng)始人。首席醫(yī)學官何如意博士領導榮昌生物全球臨床注冊醫(yī)學團隊，是原CDE首席科學家，在加盟榮昌生物之前曾在美國FDA任職17年，熟知中國、美國及其他國家和地區(qū)的監(jiān)管審查規(guī)定及審批程序?？偛酶档捞镱I導榮昌生物生產(chǎn)及質(zhì)量團隊，曾擔任Genzyme研發(fā)副總裁，擁有生產(chǎn)5種候選藥物的成功經(jīng)驗。榮昌生物另外設立了一個由全球知名關鍵意見領袖組成的科學顧問委員會，除房健民、何如意外，還包括中國科學院院士裴鋼博士、美國國家科學院院士Marsha A. Moses博士、加拿大皇家學會會員Lorne Babiuk博士，陣容豪華。

為推動國際化，榮昌生物先后在中國煙臺、上海和美國加利福尼亞州建立3個研發(fā)中心，在中國北京設立了境內(nèi)臨床及注冊申報中心，并在美國首都華盛頓市附近建立了全球臨床及注冊分支機構(gòu)，統(tǒng)籌安排、系統(tǒng)推進國內(nèi)外注冊進程，確保IND申請遞交、新藥上市申請等關鍵環(huán)節(jié)的快速推進。至此，榮昌生物完成了從藥物的早期發(fā)現(xiàn)、臨床前研究直到臨床開發(fā)、注冊的全球化布局。

作為一款在全球具有巨大差異化競爭優(yōu)勢的產(chǎn)品，泰它西普被寄予厚望。為推進泰它西普全球臨床研究，榮昌生物請來了Joan Merrill，著名風濕病學家、美國狼瘡基金會臨床發(fā)展首席顧問、俄克拉荷馬州狼瘡患者人群組織負責人。從2018年開始，Joan Merrill博士就以泰它西普SLE適應癥全球研究的協(xié)調(diào)研究者身份，為榮昌生物制定SLE全球研究方案提供了諸多建議。這讓泰它西普的全球臨床研究圖景變得更加立體豐滿。

泰它西普的全球征途推進的確令人鼓舞。通過中國Ⅱ期SLE臨床數(shù)據(jù)和I期IgA腎病臨床數(shù)據(jù)，泰它西普分別獲得了美國FDA SLE Ⅲ期臨床許可和IgA腎病II期臨床許可，且SLE適應癥獲得了FDA授予的快速通道資格。目前，泰它西普用于治療SLE的國際大三期臨床試驗已經(jīng)開始，美國Ⅲ期首例患者入組工作預計今年不久后完成。而在年前，泰它西普治療IgA腎炎的美國Ⅱ期臨床試驗已完成首例病人入組給藥。

在西雅圖基因獲得在榮昌生物區(qū)域（即除日本、新加坡以外的其他亞洲地區(qū)）以外地區(qū)的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益后，維迪西妥單抗的全球化推進同樣取得了巨大進展。美國FDA已同意維迪西妥單抗用于治療尿路上皮癌的Ⅱ期注冊性臨床試驗方案，通過加速審評在美國申報。目前該項試驗處于全球臨床中心啟動準備階段，預計今年不久后完成首例患者入組。

作為產(chǎn)品國際化的基礎設施，生產(chǎn)體系、質(zhì)量管理體系的搭建同樣關鍵。為此，榮昌生物傾力打造符合全球GMP標準的生產(chǎn)體系，不僅獲得了美國FDA的認可，還通過了歐盟質(zhì)量受權(quán)人的審計，相關產(chǎn)品已運往美國用于當?shù)嘏R床試驗。

此外，榮昌生物還在20多個國家或地區(qū)累計擁有85項已授權(quán)專利（其中發(fā)明專利64項），并有超過140項在申請專利，為泰它西普、維迪西妥單抗等產(chǎn)品構(gòu)筑起全球競爭的專利護城河。

可以看出，從深謀遠慮的戰(zhàn)略制定到團隊搭建，從全球化布局到國際多中心臨床的推進和支撐體系的建設，榮昌生物的國際化正在系統(tǒng)性地穩(wěn)步推進。

而今天，隨著登陸科創(chuàng)板，獲得“A+H”資本市場助力的榮昌生物，國際化進程必然因此加速，中國生物藥界“新貴“國內(nèi)領先、國際一流”的目標實現(xiàn)，值得期待。

閃電新聞記者 劉玉良 報道

關鍵詞： 臨床試驗 臨床研究 尿路上皮